Vào tháng 6 năm 1947, tại một buổi khiêu vũ tại Nutford House do Hội Truyền giáo London tổ chức, chị gái của bà đã giới thiệu bà với Hoàng tử Seretse Khama. Ông là con trai của vị thủ lĩnh tối cao Sekgoma II của người Bamangwato, và đang theo học luật tại Inner Temple ở London sau một năm tại trường Cao đẳng Balliol,Oxford. Cả hai đều là fan của nhạc jazz, đặc biệt là The Ink Spots, và nhanh chóng yêu nhau.[5] Kế hoạch của họ để kết hôn gây ra tranh cãi cả với những người lớn tuổi bộ lạc ở Bechuanaland và chính phủ Nam Phi, gần đây đã thiết lập hệ thống phân biệt chủng tộc được gọi là Apartheid.

Chính phủ Anh đã can thiệp vào một nỗ lực để chấm dứt hôn nhân. Đức Giám mục London, William Wand, cho biết ông sẽ cho phép một đám cưới nhà thờ chỉ khi chính phủ đồng ý.[6]Hai vợ chồng kết hôn tại văn phòng đăng ký Kensington vào tháng 9 năm 1948.[7]Daniel Malan, Thủ tướng Nam Phi, mô tả cuộc hôn nhân của họ là "kinh tởm ".[8][9] Julius Nyerere, sau đó là một giáo viên sinh viên và sau đó là Tổng thống Tanzania, nói rằng đó là "một trong những câu chuyện tình yêu vĩ đại nhất của thế giới".[10]

Cặp đôi này trở về Bechuanaland, sau đó là một người bảo hộ người Anh, nơi mà chú của Seretse, Tshekedi Khama đã hối hận. Sau khi nhận được sự hỗ trợ phổ biến ở Bechuanaland, Seretse được gọi tới London vào năm 1950 để thảo luận với các quan chức Anh.Ông đã bị ngăn trở về nhà và bảo ông phải sống lưu vong. Ruth tham gia với ông ở Anh và cặp vợ chồng đã sống như những người lưu vong từ năm 1951, sống ở Croydon.[11]

Phổ biến hỗ trợ và phản đối tiếp tục trong Bechuanaland. Cặp đôi này được phép quay trở lại vào năm 1956 sau khi người Bamangwato gửi điện tín đến Nữ hoàng Elizabeth II. Seretse từ bỏ ngai vàng bộ tộc của mình, và trở thành một nông dân gia súc ở Serowe.

Seretse thành lập Đảng Dân chủ Bechuanaland và thắng cuộc tổng tuyển cử năm 1965. Là thủ tướng của Bechuanaland, ông đã thúc đẩy độc lập, được phép vào năm 1966. Seretse Khama trở thành tổng thống đầu tiên của Botswana độc lập, và ông trở thành một Tư lệnh Hiệp sĩ của Sắc lệnh xuất sắc nhất của Đế quốc Anh. Bà Khama là một phụ nữ đầu tiên có ảnh hưởng và chính trị trong bốn nhiệm kỳ liên tiếp của chồng bà với cương vị tổng thống từ năm 1966 đến 1980.